คาร่า ซอร์-เอล เด็กสาวจากดาวคริปตอน ถูกส่งมายังโลกตั้งแต่อายุเพียง 12 ปี เพื่อ ปกป้องคาร์-เอล พี่ชายของเธอ แต่ระหว่างการเดินทาง ยานของคาร่าได้หลงเข้าไปในหลุมดำ ทำให้เมื่อเธอมาถึงโลก คาร์-เอลได้กลายเป็นฮีโร่ผู้ยิ่งใหญ่ คลาร์ก เคนท์ หรือ Superman ไปแล้ว
เพื่อหลีกหนีจากความกดดันและความรู้สึกผิดในภารกิจที่ล้มเหลว คาร่าเลือกที่จะ ซ่อนตัวและใช้ชีวิตธรรมดา ในฐานะน้องสาวบุญธรรมของ อเล็กซ์ แดนเวอส์ จนกระทั่งเมือง National City ตกอยู่ใน อันตรายจากภัยร้ายที่เกินกว่ามนุษย์จะรับมือได้
เมื่อสถานการณ์บังคับ คาร่าตัดสินใจ เผยตัวตนในฐานะ Supergirl และเข้าร่วมกับหน่วยงานพิเศษที่อเล็กซ์ทำงานอยู่ เพื่อปกป้องเมืองและโลกจากเหล่าร้ายที่มาพร้อมกับอันตรายร้ายแรง การเดินทางของคาร่าไม่เพียงแต่เป็นการ พิสูจน์ตัวเองในฐานะฮีโร่ แต่ยังเป็นการก้าวข้ามเงาของ Superman และค้นพบศักยภาพในตัวเอง
Supergirl ถ่ายทอดเรื่องราวของ ความกล้าหาญ มิตรภาพ และ การเสียสละ ที่ทำให้คาร่ากลายเป็นฮีโร่ผู้ยิ่งใหญ่ในแบบของเธอ
